El Ciclón participó 12 veces en el certamen más importante de América, pero nunca pudo ganarlo. Las chanes desperdiciadas a lo largo de la historia. 
San Lorenzo nunca pudo obtener la Copa Libertadores de América, pero esta noche puede cortar una mala racha que lo alejó del título en varias oportunidades y escribir su nombre en las páginas gloriosas del fútbol.
La primera gran chance que tuvo el Ciclón fue en 1960 en la llamada Copa de Campeones de América. San Lorenzo se llevó el título argentino de 1959 y se ganó el derecho de jugar el certamen que reunía a los mejores siete equipos del continente.
En cuartos de final, el equipo que en ese entonces tenía como goleador a José Sanfilippo, San Lorenzo goleó 3-0 al Bahía de Brasil como local y pese a perder en la vuelta 3-2, avanzó a las semifinales. Allí se enfrentó al duro Peñarol de Montevideo, a la postre campeón.
En la ida jugada en Montevideo empataron 1-1 y en el estadio de Huracán tampoco se sacaron ventajas, por lo que se debió jugar un tercer partido. El mismo tuvo lugar en tierras uruguayas porque el presidente azulgrana, Alberto Bove, aceptó 50 mil pesos para que el decisivo encuentro sea en el estadio Centenario. Peñarol ganó 2-1 y levantó la primera copa.
Hubo que esperar hasta 1988 para que San Lorenzo vuelva a meterse entre los cuatro mejores, ya que en 1973 quedó eliminado en segunda fase. En aquella edición, el Ciclón compartió grupo con Newell’s, su verdugo en semifinales.
En cuartos, San Lorenzo logró vengarse de Peñarol, pero en las semis se topó con el Newell’s de José Yudica y perdió 1-0 en Rosario y 2-1 en cancha de Vélez. La Lepra, posteriormente, caería en la final ante Nacional de Montevideo.
Otras chances perdidas:
-En 1996, San Lorenzo despachó en octavos de final a Peñarol con un global de 8-3, pero cayó en cuartos ante River, campeón del certamen.
-En 2008, cayó en cuartos de final por penales ante la Liga Universitaria de Quito, que casualmente dirigía Edgardo Bauza. Aquel equipo de Ramón Díaz venía de eliminar nada menos que a River en una serie infartante.